“病從口入”這句話，足有一千多年的歷史了。在傳統(tǒng)觀念里，對這四個(gè)字的理解更多是與進(jìn)食食物不潔導(dǎo)致的疾病。不過今天我們要說的可不是這個(gè)，而是告訴各位：口腔的常住居民——口腔微生物，遛彎兒到腸道之后也會對腸道健康產(chǎn)生不良的影響。也許你還不知道，有些寄居口腔的良民，換個(gè)地兒之后居然露出來兇神惡煞的一面。

卡通版的口腔微生物看上去人畜無害，可惜事實(shí)并非如此

已有許多研究證據(jù)顯示，艾滋病、肝硬化、炎癥性腸病（IBD）等許多疾病當(dāng)中，患者腸道微生物發(fā)生的改變都能追溯到口腔來源的微生物[1-3]，但能否直接把引發(fā)疾病的大鍋甩給口腔微生物去背呢？

至少在炎癥性腸病上，這個(gè)鍋可能還真得口腔微生物來背。

10月19日的《科學(xué)》上，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)和早稻田大學(xué)的研究人員發(fā)表了最新的研究成果，研究人員發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病患者唾液中的肺炎克雷伯氏菌會迅速定植到小鼠腸道，導(dǎo)致強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，直接證實(shí)了口腔細(xì)菌與腸道疾病之間的關(guān)系，為治療炎癥性腸病提供了新的角度[4]！

炎癥性腸病主要包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎兩種，在歐美國家的患病率可達(dá)300-500/10萬人[5]，我國發(fā)病率近年來也顯著上升，已成為消化系統(tǒng)的常見病[6]。炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及環(huán)境、遺傳、微生物、免疫等多種因素，一直是科研關(guān)注的熱點(diǎn)。

雖然患病率居高不下，但遺憾的是目前仍然沒有根治炎癥性腸病的辦法。目前臨床常使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物對患者進(jìn)行治療，但也只能以延緩病情進(jìn)展和控制急性發(fā)作為目標(biāo)，因此有些被折磨得無法忍受的患者，竟然選擇了糞便移植的療法……對，可以理解為吃屎來改變腸道微生物的組成[7]……

科研界一直在對腸道微生物在炎癥性腸病中的作用進(jìn)行探索，早在2014年科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)治療的克羅恩病患者腸道微生物中，多種微生物的存在和數(shù)目變化與疾病的進(jìn)展密切相關(guān)，可其中卻有著韋榮氏球菌(Veillonellaceae)和梭桿菌(Fusobacteriaceae)兩種本是在口腔安家落戶的微生物，顯然，它們也不是去做友好訪問的。

口腔微生物進(jìn)入腸道并不奇怪，畢竟人每天要吞咽下大量的唾液（約1.5升），足夠讓大把的口腔微生物搭便車了，但它們一般很難存活在腸道，更不會反客為主當(dāng)上地頭蛇，只有當(dāng)原有的腸道菌群因抗生素等外界原因出現(xiàn)紊亂時(shí)，鳩占鵲巢的一幕才會上演[8]。

聽說，接吻一次就足夠讓唾液里8000萬個(gè)微生物被交換……

由于臨床常使用抗生素處理炎癥性腸病的并發(fā)癥，結(jié)合對患者和正常人的腸道微生物進(jìn)行分析，日本科學(xué)家們認(rèn)為，抗生素的干預(yù)給長驅(qū)直入等待致病的口腔細(xì)菌創(chuàng)造了條件，從而導(dǎo)致腸道出現(xiàn)炎癥。

真的是這樣一回事嗎？

研究人員把兩名克羅恩病患者的唾液樣本用鼻飼法移植到了經(jīng)無菌處理的小鼠中，發(fā)現(xiàn)移入第二例患者唾液樣本的小鼠腸內(nèi)I型輔助性T細(xì)胞（Th1）的表達(dá)水平立刻顯著升高，意味著腸內(nèi)出現(xiàn)了明顯的炎癥反應(yīng)，而這就是炎癥性腸病最典型的表現(xiàn)。

利用16S rRNA測序法，研究人員對比了小鼠糞便微生物和患者唾液樣本腸道微生物的組成，發(fā)現(xiàn)糞便中的主要微生物種類與唾液樣本中的一小撮致病微生物種類幾乎完全相符，因此研究人員斷定，的確有一批口腔來源的“破壞分子”殺進(jìn)了腸道，誘導(dǎo)由Th1細(xì)胞導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。

在對小鼠糞便中的主要微生物進(jìn)行分離培養(yǎng)和接種試驗(yàn)后，研究人員把嫌疑人對象鎖定在了數(shù)量最多的肺炎克雷伯氏菌（致病菌株為KP-2H7）上。由于對多種抗生素存在耐藥性，一旦感染就相當(dāng)難以對付，肺炎克雷伯氏菌所屬的克雷伯氏菌屬是醫(yī)院內(nèi)感染的常見病原體。雖說一般不會導(dǎo)致口腔炎癥，但這種強(qiáng)悍的細(xì)菌的確很可能“一站到底”，經(jīng)受住從口腔到腸道過程中的免疫應(yīng)答，隨后引發(fā)炎癥。

進(jìn)一步的試驗(yàn)顯示，KP-2H7并不會定植在未經(jīng)抗生素治療小鼠的腸道，它需要在腸道微生物原有的平衡被擾亂后才能趁虛而入，如果宿主是缺少與某些炎性介質(zhì)有關(guān)基因的結(jié)腸炎易感個(gè)體，KP-2H7就會導(dǎo)致由Th1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。同時(shí)，KP-2H7還會激活腸內(nèi)樹突狀細(xì)胞上的Toll樣受體TLR4，使樹突狀細(xì)胞調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)白介素-18（IL-18），進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，來個(gè)火上澆油。

不過想要構(gòu)成完整的證據(jù)鏈條，“現(xiàn)場證據(jù)”還是必不可少的。研究人員對此前資料進(jìn)行再次分析后發(fā)現(xiàn)，在炎癥性腸病、原發(fā)性硬化性膽管炎和飲酒者群體中，克雷伯氏菌屬細(xì)菌的比例確實(shí)顯著升高，麻省總醫(yī)院和賓夕法尼亞大學(xué)的炎癥性腸病患者隊(duì)列數(shù)據(jù)也進(jìn)一步證實(shí)了克雷伯菌氏屬細(xì)菌與腸道炎癥的關(guān)系。兇手就這么被抓了出來。

炎癥性腸病患者體內(nèi)克雷伯菌的比例（紅/紫）較正常人（藍(lán)）顯著升高

日本科學(xué)家們本次的研究，證實(shí)了口腔的確是導(dǎo)致腸道炎癥細(xì)菌的聚集地。

即使克雷伯氏菌屬細(xì)菌不最先進(jìn)入腸道搞破壞，其他原因?qū)е碌难装Y也會擾亂腸道微生物原有的平衡，給口腔細(xì)菌們創(chuàng)造機(jī)會，因此研究人員表示：“針對口腔細(xì)菌進(jìn)行治療不止可以對付炎癥性腸病，還有望成為其他與炎癥相關(guān)慢性疾病的新策略”。

在同期刊登的社論中，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院校長曹雪濤院士認(rèn)為：“雖然患者群體的數(shù)據(jù)尚屬相關(guān)性，但這一實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)有力闡述了口腔中克雷伯菌在炎癥性疾病中的作用。論文提出了針對口腔細(xì)菌來預(yù)防或治療慢性炎癥性疾病的初步構(gòu)想，可以從防止致病型克雷伯菌感染或Th1細(xì)胞導(dǎo)致的致病炎癥過程入手，但也需要進(jìn)一步闡明致病微生物、宿主腸道菌群和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在炎癥過程中的具體相互作用?！盵9]研究人員也表示，下一步將著力于開發(fā)清除致病型克雷伯菌或防止其定植進(jìn)入腸道的抗生素類藥物[10]。

看來口腔細(xì)菌還真是人體不懷好意的房客，隨時(shí)伺機(jī)而動引發(fā)疾病。雖說奇點(diǎn)糕經(jīng)常被老媽嘮叨“刷牙的力氣像刷鞋”，不過把牙盡量刷好，從而盡可能讓細(xì)菌無處藏身，應(yīng)該還是很有用的。

參考資料：

1.Lozupone C A, Li M, Campbell T B, et al. Alterations in the gut microbiota associated with HIV-1 infection[J]. Cell host & microbe, 2013, 14(3): 329-339.

2.Gevers D, Kugathasan S, Denson L A, et al. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn’s disease[J]. Cell host & microbe, 2014, 15(3): 382-392.

3.Qin N, Yang F, Li A, et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis[J]. Nature, 2014, 513(7516): 59.

4.http://science.sciencemag.org/content/358/6361/359

5.http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32448-0/fulltext

6.中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組. 炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2012, 51(10):763-781.

7.https://www.theverge.com/2016/5/4/11581994/fmt-fecal-matter-transplant-josiah-zayner-microbiome-ibs-c-diff

8.Seedorf H, Griffin N W, Ridaura V K, et al. Bacteria from diverse habitats colonize and compete in the mouse gut[J]. Cell, 2014, 159(2): 253-266.

9.http://science.sciencemag.org/content/358/6361/308

10.https://www.waseda.jp/top/news/54628

圖片來源：123rf